美国国务卿设立于独立之初的1789年。在美国的三权分立中，总统代表最高行政权力，国会则代表立法权力。为防止在外交上出现“两权分立”、相互掣肘，当时的众议员麦迪逊于1789年5月19日提出议案，政府应设外交部和外交部长一职，因此国务卿相当于外交部长。
国务卿由总统任命（经参议院同意），并对总统负责，是仅次于正、副总统的高级行政官员；是总统外交事务的主要顾问，内阁会议和国家安全委员会的首席委员。国务院设有副国务卿、政治事务副国务卿、协调安全援助计划副国务卿，以及副国务卿帮办、助理国务卿等官员。
但最初的国务卿主要是忙国内的事。其职责包括参与制定、发布、保管国内的法律法令，为国内行政部门的人事任命做公证，保管国会的各类书籍和文件等。后来随着美国的不断发展，外交活动日益增多，国务卿才真正转向外交。迄今为止，美国已有66届国务卿。
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